Mary Elizabeth Winstead begann ihre Schauspielkarriere in der Seifenoper „Passions“ (1999–2000) und wurde durch ihre Auftritte in den Horrorfilmen „Final Destination 3“ (2006) und „Death Proof“ (2007) einem breiten Publikum bekannt. Nach ihrer Rolle in „Stirb langsam 4.0“ (2007) sorgte sie mit dem Kultfilm „Scott Pilgrim gegen den Rest der Welt“ (2010) für Aufsehen. Zwischen den Genrefilmen „The Thing“ (2011) und „Abraham Lincoln - Vampirjäger“ (2012) überzeugte sie im Independent-Drama „Smashed“ (2012). Es folgten Hauptrollen in so unterschiedlichen Produktionen wie der schwarzen Komödie „Faults“ (2014), dem klaustrophobischen Thriller „10 Cloverfield Lane“ (2016), der Tragikomödie „All About Nina“ (2018), dem Superhelden-Film „Birds of Prey“ (2020) und dem Psychothriller „Die Hand an der Wiege“ (2025). Auf dem kleinen Bildschirm kehrte sie mit der satirischen Politserie „BrainDead“ (2016) zurück und übernahm anschließend die Hauptrolle in der dritten Staffel von „Fargo“ (2017). In der „Star Wars“-Serie „Ahsoka“ (2023) verkörpert sie die Freiheitskämpferin Hera Syndulla, bevor sie an der Seite von Ewan McGregor in dem historischen Drama „A Gentleman in Moscow“ (2024) zu sehen war.