Thora Birch feierte ihr Leinwanddebüt mit dem Film „Purple People Eater - Der kleine lila Menschenfresser“ (1988) und war anschließend als Kinderschauspielerin in Filmen wie „Die Stunde der Patrioten“ (1992), „Hocus Pocus - Drei zauberhafte Hexen“ (1993) und „Immer Ärger um Dojo“ (1994) zu sehen. Ihren internationalen Durchbruch erzielte Birch mit ihrer Rolle in „American Beauty“ (1999). Es folgten Auftritte in Filmen wie „Dungeons & Dragons“ (2000), „The Hole - Wovor hast Du Angst?“ (2001) und „Ghost World“ (2001). Nachdem sie in den 2010er-Jahren bewusst weniger Rollen angenommen hatte, kehrte sie mit Filmen wie „Affairs of State“ (2018), „The Last Black Man in San Francisco“ (2019) und „Above Suspicion“ (2019) verstärkt auf die Leinwand zurück. Regisseur Lindsay Gossling besetzte Birch im Thriller „Jede Sekunde zählt“ (2021), während Kristen Stewart sie für ihr Regiedebüt „The Chronology of Water“ (2025) verpflichtete. Für ihre Darstellung der Liz Murray im Lifetime-Fernsehfilm „Homeless to Harvard: The Liz Murray Story“ (2003) wurde Birch für einen Primetime Emmy Award nominiert. Zudem war sie in der AMC-Serie „The Walking Dead“ (2019–2020) zu sehen. Ihr Regiedebüt gab Thora Birch mit dem TV-Film „The Gabby Petito Story“ (2022).