Cristin Miliotis Erfolg als Schauspielerin kam nicht über Nacht. In den frühen 2000er-Jahren war sie zunächst in kleineren Rollen in großen TV-Serien wie „Die Sopranos“ (2006–2007), „Good Wife“ (2010) und dem Comedy-Klassiker „30 Rock“ (2011) zu sehen. Den nächsten Karriereschub brachte ihr eine wichtige Nebenrolle in „The Wolf of Wall Street“ (2013), Martin Scorseses wildes Biopic über den kriminellen Börsenmakler Jordan Belfort. Darin spielte sie dessen erste Ehefrau, bevor Margot Robbie als Naomi die Party ruinierte. Im Fernsehen erhielt Milioti anschließend deutlich größere Rollen: In der Schlüsselrolle der Tracy McConnell war sie in 25 Episoden von „How I Met Your Mother“ (2013–2014) zu sehen, zudem übernahm sie wiederkehrende Rollen in „Fargo“ (2015), „Venture Bros.“ (2016–2018) und „No Activity“ (2018). Den endgültigen Durchbruch schaffte sie mit der gefeierten Zeitschleifen-Romantikkomödie „Palm Springs“ (2020). Ihre Chemie mit Andy Samberg begeisterte Publikum und Kritik gleichermaßen. Ganz anders präsentierte sie sich als eiskalte Mafia-Bossin Sofia Falcone in „The Penguin“ (2024). Für die Rolle wurde die Schauspielerin mit einem Emmy ausgezeichnet.