“The Handmaid’s Tale” (2017), “Euphoria” (2019–) ve “The White Lotus” (2021) dizilerindeki rolleriyle televizyon dünyasında kendisini kanıtlayan Sydney Sweeney, beyazperdedeki çıkışını ise Quentin Tarantino imzalı “Once Upon a Time…in Hollywood”la (2019) yaptı. Bir sonraki önemli rolünü, eski NSA çalışanı Reality Winner'ı canlandırdığı “Reality”de (2023) üstlendi. Suç filmi “Americana”da (2023), romantik komedi türündeki “Anyone but You”da (2023) ve süper kahraman filmi “Madame Web”de (2024) boy gösterdi. Sweeney, “Immaculate” (2024) adlı korku filminde hayatta kalma gerilimi “Eden”de (2024) ve Julianne Moore'la beraber gerilim türündeki “Echo Valley” (2025) filminde rol aldı. Spor termalı biyografi filmi “Christy”de (2025) efsane boksör Christy Martin'e hayat verdi. Psikolojik gerilim türündeki “The Housemaid”de (2025) Amanda Seyfried'le başrolleri paylaştı.