Sam Worthington en çok James Cameron'ın Avatar serisindeki rolüyle tanınıyor. Oyuncu bu rolü “Avatar”da (2009) üstlenmiş, “Avatar: The Way of Water” (2022) ve “Avatar: Fire and Ash” (2025) filmleriyle devam ettirmişti. Worthington, “Terminator Salvation” (2009), “Clash of the Titans” (2010) ve devamı niteliğindeki “Wrath of the Titans” (2012) gibi aksiyon filmlerindeki rolleriyle dikkatleri üzerine çekmişti. “Sabotage”da (2014) Arnold Schwarzenegger'e eşlik eden oyuncu Mel Gibson imzalı “Hacksaw Ridge”in (2016) oyuncu kadrosunda yer aldı. Worthington, Kevin Costner'ın yönettiği ve “Horizon: An American Saga – Chapter 1” (2024) ile “Horizon: An American Saga – Chapter 2”dan (2024) meydana gelen epik film serisinde de boy gösterdi. Oyuncu “Manhunt” (2017) dizisinin ana kadrosunda ve FX yapımı mini dizi “Under the Banner of Heaven”da (2022) rol aldı. Worthington “Lift” (2024) adlı komedi filminde, korku türündeki “The Exorcism”de (2024) ve “Relay” (2024) adlı gerilim filminde seyirci karşısına çıktı. Oyuncu ayrıca “Call of Duty: Black Ops” (2010), “Call of Duty: Black Ops II” (2012) ve “Call of Duty: Black Ops 4” (2018) video oyunlarında Alex Mason'ı seslendirmişti.