Kariyerinin başında çeşitli Avustralya yapımı filmlerde rol alan Rose Byrne, Hollywood’daki çıkışını “Star Wars: Episode II – Attack of the Clones” (2002) ve “Troy” (2004) filmlerindeki rolleriyle yaptı. Sonrasında “Marie Antoinette” (2006), “Sunshine” (2007), “28 Weeks Later” (2007) ve “Knowing” (2009) filmlerinde boy gösterdi. Byrne, “Bridesmaids” (2011) ile komedi “Insidious” (2010) filmiyle ise korku ağırlıklı performanslar ortaya koyarak, farklı türlerdeki becerilerini kanıtladı. “X-Men: First Class” (2011) ve devam filmi “X-Men: Apocalypse”in (2016) yanı sıra “The Place Beyond the Pines” (2012) ve “This Is Where I Leave You”da (2014) boy gösterdi. Jon Stewart imzalı politik komedi “Irresistible”da (2020) rol alan oyuncunun “If I Had Legs I’d Kick You” (2025) filmindeki performansı ise büyük beğeni topladı. “Mrs. America” (2020) dizisinde Gloria Steinem’a hayat veren oyuncu Apple TV+ dizisi “Physical”da başrol üstlendi (2021–2023) ve popüler komedi dizisi “Platonic”te (2023–) Seth Rogen’a eşlik etti.