Gençken küçük roller üstlenen Reese Witherspoon, aynı yıl hem “Cruel Intentions” (1999) hem de “Election” (1999) filmlerinde rol alarak dikkatleri üzerine çekti. İkonik “Legally Blonde” (2001) filmindeki Elle Woods performansıyla konumunu sağlamlaştıran oyuncu aynı rolü “Legally Blonde 2” (2003) filminde de üstlendi. Biyografi türündeki “Walk the Line”da (2005) June Carter Cash rolündeki performansı sayesinde En İyi Kadın Oyuncu Oscar'ını kazandı. Witherspoon kariyerinin devamında “Rendition” (2007), “Water for Elephants” (2011), “Mud” (2012) ve “Inherent Vice” (2014) gibi filmlerde daha ciddi ve cesur roller üstlendi. Yalnız gezgin Cheryl Strayed'i canlandırdığı “Wild” (2014) ile eleştirmenlerin beğenisini toplayan Witherspoon'un bu rolü kariyerinin en başarılı performanslarından biri olarak anıldı. Kariyerinin son dönemlerindeyse yürütücü yapımcılığını da üstlendiği Apple TV+ dizisi “The Morning Show”da (2019–), HBO yapımı komedi dizisi “Big Little Lies”da (2017–2019) ve “Little Fires Everywhere” (2020) adlı mini dizide yer aldı.