Milo Ventimiglia, Hayden Panettiere ve Zachary Quinto gibi oyuncularla beraber rol aldığı NBC yapımı süper kahraman dizisi “Heroes”la (2006–2011) çıkış yaptı ve burada Peter Petrelli karakterine hayat verdi. “Gilmore Girls” (2001–2006) hayranlarının Jess Mariano olarak hatırlayacağı Ventimiglia ayrıca suç temalı “Mob City” (2013), “Chosen” (2013) ve bilimkurgu türündeki “The Whispers” (2015) gibi dizilerde rol aldı. “This Is Us” (2016–2022) adlı dizide altı sezon boyunca Jack Pearson karakterine hayat veren ve performansıyla eleştirmenlerin beğenisini toplayan oyuncu ayrıca kamera arkasına da geçerek çeşitli bölümlerin yönetmenliğini üstlendi. Beyazperdede ise Rocky serisiyle akıllarda kalan oyuncu “Rocky Balboa” (2006) ve “Creed II” (2018) filmlerinde Rocky Balboa Jr.’ı canlandırdı. Bu rolleri dışında “Kiss of the Damned” (2013) adlı vampir temalı korku filminde, aksiyon gerilim türündeki “Wild Card”da (2015) ve “Sandy Wexler” (2017) adlı komedide boy gösterdi.