Topher Grace reste, pour beaucoup, immédiatement associé à Eric Forman, le personnage qu’il incarnait dans la sitcom culte That ’70s Show (1998–2005). Il s’est pourtant construit au fil du temps une carrière d’acteur comique capable de tenir aussi des rôles plus dramatiques. Au cinéma, il débute avec des apparitions dans Traffic (2000) et Le Sourire de Mona Lisa (2003), avant de marquer les esprits dans le blockbuster Spider-Man 3 (2007), où il joue Eddie Brock / Venom dans le film culte de Sam Raimi. Il rejoint ensuite une distribution impressionnante dans Valentine’s Day (2010), puis l’univers Predator en donnant la réplique à Adrien Brody dans Predators (2010). Il poursuit dans la science-fiction avec un second rôle dans Interstellar (2014) de Christopher Nolan, avant de montrer une autre facette de son jeu chez Spike Lee dans BlacKkKlansman : J’ai infiltré le Ku Klux Klan (2018), où il incarne David Duke. Plus récemment, Grace est apparu dans le film d’horreur à succès Heretic (2024) et dans le thriller d’action Vol à haut risque (2025) aux côtés de Mark Wahlberg. Après de nombreuses apparitions en guest dans plusieurs séries, il a ensuite tenu des rôles principaux dans Home Economics (2021–2023) et The Waterfront (2025).