Sam Worthington est surtout connu pour sa participation à la saga de James Cameron, depuis "Avatar" (2009), puis "Avatar : La Voie de l’eau" (2022) et "Avatar: Fire and Ash" (2025). Il s’est imposé dans des rôles d’action avec "Terminator Renaissance" (2009), "Le Choc des Titans" (2010) et sa suite "La Colère des Titans" (2012). Il donne la réplique à Arnold Schwarzenegger dans "Sabotage" (2014) et tient un rôle important dans le film de Mel Gibson "Tu ne tueras point" (2016). Il joue également dans la fresque de Kevin Costner avec "Horizon : Une saga américaine – Chapitre 1" (2024) et "Horizon : Une saga américaine – Chapitre 2" (2024). À la télévision, il tient un rôle principal dans "Manhunt" (2017) et dans la minisérie FX "Sur ordre de Dieu" (2022). Plus récemment, il apparaît dans "Lift" (2024), "The Exorcism" (2024) et "Relay" (2024). Il prête aussi sa voix au personnage d’Alex Mason dans les jeux vidéo "Call of Duty: Black Ops" (2010), "Call of Duty: Black Ops II" (2012) et "Call of Duty: Black Ops 4" (2018).