Acteur prolifique, aussi bien sur scène qu’à l’écran, Sam Spruell apparaît pour la première fois au cinéma dans le thriller historique K-19 : Le Piège des profondeurs (2002), avant de jouer dans Démineurs (2008), Blanche-Neige et le Chasseur (2012), Taken 3 (2014) et le drame de gangsters Legend (2015). Il donne ensuite la réplique à Chris Pine et Aaron Taylor-Johnson dans Outlaw King : Le Roi hors-la-loi (2018), avant d’apparaître dans le thriller noir The Hanging Sun (2022), présenté à la 79e Mostra de Venise. Il joue aux côtés de Benedict Cumberbatch dans The Thing with Feathers (2025), puis avec Claire Foy et Brendan Gleeson dans H is for Hawk (2025), deux films qui marquent un tournant plus nettement dramatique dans son parcours. Spruell a également joué dans plusieurs séries britanniques comme The Runaway (2011), Mayday (2013), The Last Ship (2014–2015) et Liar : La Nuit du mensonge (2020). Il apparaît notamment dans Small Axe: Mangrove (2020), réalisé par Steve McQueen, ainsi que dans la minisérie The North Water (2021) avec Colin Farrell. L’un de ses rôles télévisés les plus marquants reste celui d’Ole Munch dans Fargo (2023–2024). Il fait aussi une apparition dans Dune: Prophecy (2024) et incarne le prince Maekar Targaryen dans A Knight of the Seven Kingdoms (2026).