Après plusieurs rôles dans des films australiens, Rose Byrne fait ses débuts à Hollywood dans "Star Wars: Episode II – Attack of the Clones" (2002), puis enchaîne avec "Troy" (2004). Elle joue ensuite dans "Marie Antoinette" (2006), "Sunshine" (2007), "28 Weeks Later" (2007) et "Knowing" (2009). À l’aise aussi bien dans la comédie—"Bridesmaids" (2011)—que dans l’horreur—"Insidious" (2010)—Rose Byrne montre une grande polyvalence. Elle apparaît dans "X-Men: First Class" (2011) et "X-Men: Apocalypse" (2016), tout en poursuivant des rôles marquants dans "The Place Beyond the Pines" (2012) et "This Is Where I Leave You" (2014). Elle est à l’affiche de la comédie politique de Jon Stewart, "Irresistible" (2020), et son rôle principal dans "If I Had Legs I’d Kick You" (2025) a été largement salué. Byrne incarne Gloria Steinem dans la série "Mrs. America" (2020), tient un rôle majeur dans la série Apple TV+ "Physical" (2021–2023), et joue aux côtés de Seth Rogen dans la série comique "Platonic" (2023–).