Milo Ventimiglia se fait connaître du grand public avec le drame de super-héros culte Heroes (2006–2011) sur NBC, où il incarne Peter Petrelli aux côtés de Hayden Panettiere et Zachary Quinto. Les fans de Gilmore Girls (2001–2006) se souviennent aussi de lui dans le rôle de Jess Mariano, tandis que ses autres rôles principaux à la télévision incluent Mob City (2013), Chosen (2013) et la série de science-fiction The Whispers (2015). Ventimiglia tient ensuite pendant six saisons le rôle de Jack Pearson dans This Is Us (2016–2022), une performance saluée par la critique, tout en passant aussi derrière la caméra pour réaliser plusieurs épisodes. Au cinéma, il est surtout connu pour son lien avec la saga Rocky, dans laquelle il incarne Rocky Balboa Jr. dans Rocky Balboa (2006) puis Creed II (2018). Entre ces deux films, il joue aussi dans des longs métrages comme le film de vampires Kiss of the Damned (2013), le thriller d’action Joker (2015) et la comédie Sandy Wexler (2017).