Brandon Sklenar commence sa carrière avec des apparitions dans des séries comme "Truth Be Told" (2015), "New Girl" (2017), "Westworld" (2022) et "The Offer" (2022). Il gagne ensuite en visibilité grâce à son rôle principal de Spencer Dutton dans la série de Taylor Sheridan "1923" (2022–2025), où il partage l’affiche avec Harrison Ford et Helen Mirren. Au cinéma, ses premiers rôles marquants arrivent avec le drame biographique "Mapplethorpe" (2018) et la comédie politique "Vice" (2018), réalisée par Adam McKay. On le retrouve ensuite dans "Midway" (2019), "The Big Ugly" (2020), "Karen" (2021) et "Emily the Criminal" (2022). Il joue dans le drame romantique "Jamais plus" (2024) de Justin Baldoni, dans le thriller Blumhouse "Drop" (2024), puis dans "The Housemaid" (2025) de Paul Feig, aux côtés d’Amanda Seyfried et Sydney Sweeney.