Su papel de Van en la aclamada serie de FX Atlanta (2016–2022) ayudó a lanzar la carrera de Zazie Beetz y también le valió una nominación al Primetime Emmy. Más tarde apareció en la serie antológica de Netflix Easy (2016–2019) y trabajó como actriz de voz en Invincible (2021–) y Big Mouth (2023). También dio voz a The Crimson Paw en las películas animadas Los tipos malos (2022) y Los tipos malos 2 (2025). Beetz encabezó la miniserie de misterio Círclo cerrado (2023), dirigida por Steven Soderbergh, en su segunda colaboración con el director tras aparecer en High Flying Bird (2019). Muchos la recordarán por su papel protagonista en Deadpool 2 (2018), donde interpretó a Domino, y por su trabajo como Sophie Dumond en Joker (2019) y Joker: Folie à Deux (2024). No es ajena al cine de género, con títulos como el western Más dura será la caída (2021), la comedia de acción Bullet Train (2022) y el thriller psicológico The Dutchman (2025). También formó parte del reparto coral de la película de ciencia ficción y acción Buena suerte, pásalo bien, no mueras (2025), dirigida por Gore Verbinski, junto a Sam Rockwell, Juno Temple y Michael Peña.