Milo Ventimiglia dio el gran salto con la serie de culto de NBC Heroes (2006–2011), donde interpretó a Peter Petrelli junto a actores como Hayden Panettiere y Zachary Quinto. Los fans de Las chicas Gilmore (2001–2006) también lo recordarán como Jess Mariano, mientras que entre sus otros papeles televisivos principales figuran el drama criminal Mob City (2013), Chosen (2013) y la serie de ciencia ficción Invisibles (2015). Ventimiglia protagonizó durante seis temporadas This Is Us (2016–2022) como Jack Pearson, recibiendo elogios de la crítica y pasando también detrás de las cámaras para dirigir varios episodios. En cine es especialmente conocido por su participación en la saga Rocky, donde interpretó a Rocky Balboa Jr. en Rocky Balboa (2006) y Creed II (2018). Entre ambos trabajos también apareció en películas como la de terror vampírico Kiss of the Damned (2013), el thriller de acción Wild Card (2015) y la comedia Sandy Wexler (2017).