Hasta hace poco, la mayoría de la gente reconocía a Harold Perrineau por su papel de Michael Dawson en la icónica serie de ciencia ficción LOST. Sin embargo, ahora cuenta con su propio seguimiento de culto gracias al éxito de su serie de terror From. Aun así, ha tenido muchos papeles en televisión, en series como Claws, The Rookie, Círculo cerrado, Constantine, Hijos de la anarquía y Oz. En cine, ha aparecido en grandes éxitos como Matrix Reloaded, Matrix Revolutions, Romeo + Juliet, 28 semanas después y La noche más oscura.