Brandon Sklenar comenzó su carrera con apariciones como invitado en series de televisión como "Truth Be Told" (2015), "New Girl" (2017), "Westworld" (2022) y "The Offer" (2022). Ganó mayor atención y reconocimiento por su papel principal como Spencer Dutton en la serie de Taylor Sheridan "1923" (2022–2025), donde protagonizó junto a Harrison Ford y Helen Mirren. En la gran pantalla, sus primeros papeles importantes fueron en películas como el drama biográfico "Mapplethorpe" (2018) y la comedia política "Vice" (2018), dirigida por Adam McKay. Apareció en "Midway" (2019), "The Big Ugly" (2020), "Karen" (2021) y "Emily la estafadora" (2022). Protagonizó el drama romántico de Justin Baldoni "Romper el círculo" (2024), el thriller de Blumhouse "Drop" (2024) y "La asistenta" (2025) de Paul Feig junto a Amanda Seyfried y Sydney Sweeney.