Durch seine Auftritte am Broadway, seine Synchronarbeit in Animationsserien wie „Solar Opposites“ (2020–2024) und Rollen in großen Hollywoodproduktionen wie „Godzilla: King of the Monsters“ (2019) hat Thomas Middleditch seine Vielseitigkeit als Schauspieler unter Beweis gestellt. Am bekanntesten ist er für seine Rolle als Richard Hendricks in der HBO-Comedyserie „Silicon Valley“ (2014–2019). Seitdem hatte er Gastauftritte in Serien wie „Bob’s Burgers“ (2018–2019) und „Rick and Morty“ (2017) und war Mitentwickler der Sketch-Comedyshow „Middleditch and Schwartz“ (2020).