Sydney Sweeney wurde mit ihren Rollen in Fernsehserien wie „The Handmaid’s Tale“ (2017), „Euphoria“ (seit 2019) und „The White Lotus“ (2021) einem breiten Publikum bekannt. Ihren ersten großen, wenn auch kurzen Kinoauftritt hatte sie in Quentin Tarantinos „Once Upon a Time… in Hollywood“ (2019). Es folgte ihre Hauptrolle im HBO-Drama „Reality“ (2023), in dem sie die ehemalige NSA-Angestellte und Whistleblowerin Reality Winner verkörperte. Anschließend spielte Sweeney im Crime-Drama „Americana“ (2023), der romantischen Komödie „Anyone but You“ (2023) sowie im Superheldenfilm „Madame Web“ (2024). Daraufhin war sie im Horrorfilm „Immaculate“ (2024), im Survival-Drama „Eden“ (2024) und im Thriller „Echo Valley“ (2025) an der Seite von Julianne Moore zu sehen. In dem biografischen Sportdrama „Christy“ (2025) übernimmt Sweeney die Titelrolle der legendären Profiboxerin Christy Martin. Zudem spielt sie neben Amanda Seyfried im psychologischen Thriller „The Housemaid - Wenn sie wüsste“ (2025).