Sam Worthington ist vor allem durch seine Rolle als Jake Sully in James Camerons „Avatar“-Reihe bekannt. Diese verkörperte er erstmals in „Avatar“ (2009), gefolgt von „Avatar: The Way of Water“ (2022) und „Avatar: Fire and Ash“ (2025). Worthington ist insbesondere im Action-Genre zuhause, wo er Auftritte in „Terminator Salvation“ (2009), „Clash of the Titans“ (2010) und „Wrath of the Titans“ (2012) hatte. An der Seite von Arnold Schwarzenegger war er in „Sabotage“ (2014) zu sehen, zudem spielte er unter der Regie von Mel Gibson im Kriegsdrama „Hacksaw Ridge“ (2016). Eine zentrale Rolle übernahm Worthington in Kevin Costners epischem Western-Zweiteiler „Horizon 1“ (2024) und „Horizon 2“ (2024). Im Fernsehen war er unter anderem in der Serie „Manhunt: Tödliche Spiele“ (2017) sowie in der Miniserie „Mord im Auftrag Gottes“ (2022) zu sehen. In den letzten Jahren war Worthington außerdem in unterschiedlichen Genres aktiv, darunter die Komödie „Lift“ (2024), der Horrorfilm „The Exorcism“ (2024) und der Thriller „The Negotiator“ (2024). Darüber hinaus lieh er der Figur Alex Mason in den Videospielen „Call of Duty: Black Ops“ (2010), „Call of Duty: Black Ops II“ (2012) und „Call of Duty: Black Ops 4“ (2018) seine Stimme.