Sam Spruell blickt auf eine vielseitige Karriere in Film, Fernsehen und Theater zurück. Sein Leinwanddebüt gab er im U-Boot-Thriller „K-19 – Showdown in der Tiefe“ (2002), es folgten Auftritte in Produktionen wie „The Hurt Locker“ (2008), „Snow White & the Huntsman“ (2012), „Taken 3“ (2014) und dem Gangsterdrama „Legend“ (2015). In „Outlaw King“ (2018) stand er neben Chris Pine und Aaron Taylor-Johnson vor der Kamera, bevor er im Noir-Thriller „The Hanging Sun“ (2022), der bei den 79. Internationalen Filmfestspielen von Venedig Premiere feierte, zu sehen war. 2025 wandte er sich verstärkt dramatischen Stoffen zu: In „The Thing with Feathers“ spielte er an der Seite von Benedict Cumberbatch, in „H is for Hawk“ (2025) neben Claire Foy und Brendan Gleeson. Auch im Fernsehen ist Spruell regelmäßig präsent. Er wirkte in britischen Serien wie „The Runaway“ (2011), „Mayday“ (2013), „The Last Ship“ (2014–2015) und „Liar“ (2020) mit und spielte in der Episode „Mangrove“ aus Steve McQueens Anthologieserie „Small Axe“ (2020). Zudem war er in der Miniserie „The North Water“ (2021) mit Colin Farrell zu sehen. Große Aufmerksamkeit erregte er als Ole Munch in „Fargo“ (2023–2024). Darüber hinaus absolvierte er einen Gastauftritt in „Dune: Prophecy“ (2024) und ist als Prinz Maekar Targaryen in „A Knight of the Seven Kingdoms“ (2026) zu sehen.