Milo Ventimiglia hatte seinen Durchbruch neben Schauspielern wie Hayden Panettiere und Zachary Quinto im kultigen NBC-Superhelden-Drama „Heroes" (2006–2011), in dem er Peter Petrelli verkörperte. Fans von „Die Gilmore Girls" (2001–2006) kennen ihn als Jess Mariano, aber er hatte auch Auftritte in vielen anderen Fernsehserien, wie dem Crime-Drama „Mob City" (2013), dem Actionthriller „Chosen" (2013) und der Sci-Fi-Serie „The Whispers" (2015). In sechs Staffeln von „This Is Us - Das ist Leben" (2016–2022) verkörperte Ventimiglia Jack Pearson und wurde von der Kritik für seine Darstellung gefeiert. Der Schauspieler übernahm auch die Regie für einige Episoden. Im Kino ist er für eine kleine, aber wichtige Rolle in der Rocky-Filmreihe bekannt: Ventimiglia spielte Rocky Balboa Jr. in „Rocky Balboa" (2006) und „Creed II" (2018). Zwischen diesen beiden Auftritten war er in so unterschiedlichen Werken wie dem Vampir-Horrorfilm „Kiss of the Damned" (2013), dem Actionthriller „Wild Card" (2015) und der Komödie „Sandy Wexler" (2017) zu sehen.