Brandon Sklenar begann seine Karriere mit Gastrollen in Fernsehserien wie „Truth Be Told - Der Wahrheit auf der Spur“ (2015), „New Girl“ (2017), „Westworld“ (2022) und „Das Angebot“ (2022). Für besondere Aufmerksamkeit sorgte seine Rolle des Spencer Dutton an der Seite von Harrison Ford und Helen Mirren in Taylor Sheridans Serie „1923“ (2022–2025). Auf der Kinoleinwand spielte Sklenar seine ersten größeren Rollen im biografischen Drama „Mapplethorpe“ (2018) sowie in der politischen Komödie „Vice“ (2018) von Adam McKay. Es folgten Auftritte in Filmen wie „Midway - Für die Freiheit“ (2019), „The Big Ugly“ (2020), „Karen“ (2021) und „Emily the Criminal“ (2022). Zu seinen jüngeren Arbeiten zählen das romantische Drama „Nur noch ein einziges Mal“ (2024) von Justin Baldoni, der Blumhouse-Thriller „Tödliches Date“ (2024) sowie Paul Feigs „The Housemaid - Wenn sie wüsste“ (2025), in dem er neben Amanda Seyfried und Sydney Sweeney zu sehen ist.