Frühe Rollen in „Zurück in die Zukunft“ (1985) und „Critters“ (1986) verhalfen Billy Zane zu Bekanntheit, bevor er in den 1980er- und 1990er-Jahren mit zahlreichen hochkarätigen Filmrollen durchstartete: „Memphis Belle“ (1990), „Orlando“ (1992), „Poetic Justice“ (1993), „Das Phantom“ (1996) und schließlich „Titanic“ (1997), in dem er den unvergesslichen Antagonisten Caledon Hockley verkörperte. Als Richard Miller war er in mehreren Teilen der „Sniper“-Reihe zu sehen, von „Sniper“ (1993) bis „Sniper: Ultimate Kill“ (2017). Auch im Fernsehen war Zane regelmäßig präsent, unter anderem in „Twin Peaks“ (1991), „Cleopatra“ (1999), „Charmed“ (2005), „Guilt“ (2016) und „The Boys“ (2019–2022). Neben Auftritten in Videospielen und Musikvideos verkörperte er 2025 die Hollywood-Legende Marlon Brando im Biopic „Waltzing with Brando“.