Seus primeiros papéis em “De Volta Para o Futuro” (1985) e “Criaturas” (1986) colocaram Billy Zane no mapa, arrasando nas décadas de 1980 e 1990 com uma série de créditos em filmes de alto nível. Ele estrelou “Memphis Belle: A Fortaleza Voadora” (1990), “Orlando: A Mulher Imortal” (1992), “Sem Medo no Coração” (1993), “O Fantasma” (1996), e depois “Titanic” (1997), no qual ele interpretou o inesquecível antagonista Caledon Hockley. Ele estrelou como Richard Miller em diversos filmes da franquia Sniper, começando com “Sniper: O Atirador” (1993) até “O Atirador: O Extermínio Final” (2017). Zane também participou de diversas séries de TV incluindo “Twin Peaks” (1991), “Cleopatra” (1999), “Charmed” (2005), “Guilt” (2016), e “The Boys” (2019–2022). Ele interpretou o lendário ator Marlon Brando no filme biográfico “Waltzing with Brando” (2025), além de ter estrelado em diversos videogames e videoclipes.